白血病 科普知识

白血病是儿童和青少年最常见的癌症，几乎占了三分之一。 大部分儿童白血病是急性淋巴细胞性白血病（ALL），简称急淋。 其余大部分病例是急性髓细胞性白血病（AML），也叫急非淋。 慢性白血病在儿童中是罕见的。

儿童白血病-治疗

本篇文章转载于彩虹有爱儿童之家公益伙伴「向日葵儿童」，欢迎各位家长学习了解，希望对患儿的照护过程有所帮助。

1. 总述

        儿童白血病的常用治疗方式包括化疗和造血干细胞移植。
        儿童急性白血病由于病情进展迅速，一经确诊，应立即进行诱导化疗，短时期内减少肿瘤负荷并减轻由于肿瘤引起的各种临床症状。诱导化疗成功后，依据危险程度分级，进行相应强度、剂量的治疗。儿童急性白血病的治疗通常分为三到四个阶段：诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期（有些急性髓系白血病的治疗方案没有维持治疗期，强化治疗期后即结束）。对于部分中高危及复发的患儿，需要考虑造血干细胞移植。
        慢性髓性白血病虽然有以伊马替尼为代表的分子靶向药，但由于耐药的几率、累计药物毒副作用、经济负担等原因，异基因造血干细胞移植仍是其患儿获得长期无病生存的首选治疗手段。

2. 儿童急性淋巴细胞白血病的治疗

        医生会根据患儿的危险度分组，采用多种化疗药物的组合进行治疗。目前，对儿童急性淋巴细胞白血病，国内最常用的是化疗方案是CCLG-ALL-2008和CCCG-ALL-2015等方案。急性淋巴细胞白血病化疗的标准治疗流程包括诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期4个阶段。
        为预防和治疗中枢系统白血病，急性淋巴细胞白血病不仅要进行静脉化疗，还需进行鞘内化疗，即将化疗药物注射到脑脊液内，以便杀灭中枢神经系统中的白血病细胞。
        费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患儿，在化疗过程中需要联合靶向药伊马替尼或达沙替尼。如果出现耐药，可在巩固治疗后进行造血干细胞移植。
        急性淋巴细胞白血病的患儿大部分不需要放疗。如果出现中枢神经系统白血病，则需要在完成延迟强化治疗后、维持治疗前，接受颅脑放疗（初诊时即合并中枢神经系统白血病且治疗反应良好者除外）。2岁以下的患儿不建议放疗，2岁以上患儿的放疗辐射剂量为12~18 Gy。如果初诊合并睾丸白血病，在全身化疗的巩固治疗结束后，如果睾丸B 超检查仍有病灶，则需进行活检，如果确定有白血病细胞残留，则需进行睾丸放疗。在全身化疗骨髓缓解的患儿，如果出现睾丸白血病复发，也需进行放疗。一般为双侧睾丸放疗，剂量20～26 Gy，对年龄较小的幼儿采用12～15 Gy。新型的CAR-T细胞免疫治疗可能成为替代放疗的一种对睾丸白血病有效治疗的手段。
        如果急性淋巴细胞白血病患儿符合下述任意一项指征，则需要考虑造血干细胞移植：
        ● 诱导缓解治疗失败（第33天骨髓形态未达到缓解）。
        ● 第45天骨髓评估微小残留病变（MRD）≥1×10-2。
        ● 具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL重排、急性早前体T淋巴细胞白血病（EPT-ALL），或iAMP21染色体异常的患儿，第12 周MRD≥1×10-4。

3. 儿童急性髓系白血病（不包括急性早幼粒细胞白血病）的治疗

● 诱导治疗期
        中危、以及除儿童早幼粒细胞白血病外的低危髓系白血病：目前首选DAE方案（柔红霉素（DNR）+阿糖胞苷（Cytarabine，又称Ara-C）+依托泊苷（VP16），或HAD方案（高三尖杉酯碱（HRT）+阿糖胞苷+依托泊苷）。
        高危髓系白血病患儿首选IA方案[去甲氧柔红霉素（IDA）+阿糖胞苷] 或DAE方案。或根据医生建议选择新型抗肿瘤药物化疗。如果患儿在诱导治疗前白细胞计数大于100 X 109/L，可以采用小剂量细胞毒药物减轻白血病细胞负荷，防止肿瘤溶解综合征，待白细胞计数小于50 X 109/L后，再进行联合化疗。
        低增生性急性髓系白血病或并发感染的患儿需控制感染的同时给予适度化疗， 待一般状态改善后再进入上述诱导化疗。
● 巩固治疗期
        诱导化疗完全缓解者再用原方案一个疗程。
● 强化治疗期
        强化治疗主要用中、大剂量的阿糖胞苷联合其他化疗药物进行化疗，以防止复发，提高长期无病生存率。
● 维持治疗或造血干细胞移植
        目前，对于低危组的儿童急性髓系白血病，诱导缓解、巩固强化后不主张维持治疗。中、高危组的儿童急性髓系白血病患儿，单纯的化疗容易复发，因此，在诱导缓解后有合适供者积极进行造血干细胞移植。移植供者的选择应听从移植医生的建议。
● 鞘内化疗
        除M3亚型外的急性髓系白血病亚型，需要进行鞘内注射预防或治疗中枢神经系统白血病。

4. 儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗

        急性早幼粒细胞白血病是具有明显凝血异常的恶性血液病，一旦怀疑急性早幼粒细胞白血病即使尚未完成所有实验室检查也应立即开始全反式维甲酸治疗。如果度过治疗早起凝血异常引发的重要脏器出血的危险期，治愈率可以达到90%以上。全反式维甲酸以及砷剂对急性早幼粒细胞白血病的疗效确切，联合使用具有协同作用，对白血病干细胞的清除有积极意义（具体方案参见《儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范（2018年版）》, PML-RARa融合基因阴性的急性早幼粒细胞白血病治疗方案可参见《儿童急性早幼粒细胞白血病临床路径（2017版）》）。
        低危组方案为：口服全反式维甲酸（ATRA）+砷剂（静滴三氧化二砷（ATO）或口服复方黄黛片(RIF)）。全反式维甲酸需在骨髓形态学证实为急性早幼粒细胞白血病时立即给药。砷剂需在分子生物学证实PML-RARa融合基因阳性时给药，建议一周内给药。
高危组方案为：口服全反式维甲酸+砷剂（静滴三氧化二砷或口服复方黄黛片）+静滴蒽环类药（去甲氧柔红霉素（IDA）或柔红霉素（DNR））。全反式维甲酸和砷剂的给药时间和低危组一致。
        若初诊或诱导后白细胞计数大于10×109/L，可在以下药物中选择其中之一：羟基脲、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱。高危组在此基础上加用蒽环类药物。
        如果停药后出现PML-RARa融合基因阴转阳情况，且持续2次以上，也建议进行异基因造血干细胞移植。
        由于儿童急性早幼粒细胞白血病可能引起弥散性血管内凝血（DIC），十分危险，因此在诱导治疗期务必待弥散性血管内凝血控制后，再进行鞘内化疗注射，以预防或治疗中枢神经系统白血病。

5. 儿童慢性髓性白血病的治疗

        儿童慢性髓性白血病的治疗，目前主要有两种有效法：第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼和异基因造血干细胞移植。选择哪种作为一线治疗尚存在一定争议。目前国内外对儿童慢性髓性白血病尚无统一的治疗方案。由于TKI药物对儿童生长发育的影响，目前认为伊马替尼联合异基因造血干细胞移植可能是最佳的治疗方法。
        美国血液协会2012年儿童慢性髓性白血病的治疗指南推荐如下疗法：
         ● 慢性期的患儿推荐开始用羟基脲治疗，一旦确诊BCR-ABL融合基因阳性，即开始使用伊马替尼治疗，并一直持续，同时每３个月监测疾病状态。如果患儿没有达到缓解状态，则检测BCR-ABL融合基因，并换用第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼。如果患儿疾病仍进展或复发，则进行异基因造血干细胞移植。
         ● 加速期的患儿则建议开始即使用达沙替尼治疗，一旦达到缓解，就开始进行异基因骨髓移植。
         ● 如果已经进入急变期，则需要开始抗白血病化疗，同时应用达沙替尼一旦达到缓解，就开始进行异基因骨髓移植。
        我国目前的现状来说，只有部分儿童慢性髓性白血病慢性期的患者首选伊马替尼作为一线治疗。一旦患儿出现疗效不佳或耐药发生，如果没有经济能力增加药物剂量或选择达沙替尼，则需进行异基因造血干细胞移植。对于加速期和急变期的患儿，异基因造血干细胞移植在治疗中占有重要地位。

6. 幼年型粒单核细胞白血病的治疗

        常规化疗对幼年型粒单核细胞白血病的疗效不佳，异基因造血干细胞移植是目前唯一的根治性手段。部分患儿在接受造血干细胞移植之前可能会接受抗代谢化疗药物（如6-巯基嘌呤）或去甲基化药物化疗，以降低白血病细胞数量。

7. 前沿治疗

（1）靶向治疗
        靶向治疗是指通过靶向肿瘤细胞上特殊的分子，有选择性地阻止肿瘤细胞生长，最大限度减少对正常细胞影响的治疗方法。靶向治疗仍有副作用存在，由于其特异性，副作用通常比化疗小。不过，由于儿童白血病通常通过化疗就能达到较高的生存率，因此化疗仍是治疗儿童白血病最主要的手段。目前的靶向治疗方法有：
        ● 酪氨酸激酶抑制剂
        在肿瘤细胞中，一种叫酪氨酸激酶的蛋白质常常过度激活，从而诱导细胞过度增殖癌变。酪氨酸激酶抑制剂可以抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤生长。
        对于儿童慢性髓性白血病来说，酪氨酸激酶抑制剂是一线用药。在费城染色体突变阳性的儿童急性淋巴细胞白血病中，酪氨酸激酶抑制剂也是标准疗法的一部分。
        而其它几种酪氨酸激酶抑制剂，如尼洛替尼、达沙替尼等正在临床研究中。
        ● 单克隆抗体药物
        这类药物可以识别肿瘤上特异的抗原，从而识别并杀死肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞生长。抗体可以单独发挥作用，也可以通过携带细胞毒素或者放射性物质进肿瘤细胞发挥作用。双特异性抗体（Blinatumomab）和依托珠单抗（Inotuzumab）是治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病的抗体药物。
        ● 蛋白酶体抑制剂
        蛋白酶体是细胞内用来降解没有用的蛋白的器官，当蛋白酶体被抑制后，蛋白会在细胞内累积引起细胞死亡。这类药物通过抑制肿瘤细胞里的蛋白酶体来杀灭肿瘤细胞。其中，硼替佐米（Bortezomib）可用于治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病。
        ● 针对RAS信号通路的靶向药物
        由于80％的幼年型粒单核细胞白血病均存在RAS信号通路中的基因突变，因此，针对RAS信号通路的靶向药物，如MEK1/2抑制剂曲美替尼，可能有望改善幼年型粒单核细胞白血病的预后。目前，美国已有临床试验，正在研究曲美替尼在难治及复发型幼年型粒单核细胞白血病治疗中的应用。
（2）CAR T细胞免疫疗法
        CAR T全称是“嵌合抗原受体T细胞”。它通过基因编辑改变患儿自体或者异基因移植供者的T细胞，使其能够识别肿瘤表面的抗原，然后再将其扩增后输回患者体内来攻击肿瘤细胞。这种经过编辑改造过的T细胞就叫做CAR T细胞。
        目前CAR T疗法主要用于难治复发的急性B淋巴细胞白血病患者。如果急性B淋巴细胞白血病化疗1-2个疗程不能达到完全缓解（原发耐药），或者化疗中复发，或者停药复发再次化疗无效（耐药性复发），用CAR T疗法治疗可获得80%的再次缓解率。CAR T疗法虽然可以获得很高的完全缓解率，但是多数难治复发的患儿，在CAR T治疗获得完全缓解后仍会复发。在 CAR T治疗获得完全缓解后，可以考虑接受异基因造血干细胞移植治疗。
        目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式批准诺华公司的Kymriah，用于儿童和年轻成人难治复发的急性B淋巴细胞白血病。当前我国的CAR T疗法均处于临床研究阶段。