白血病科普知识

白血病是儿童和青少年最常见的癌症，几乎占了三分之一。大部分儿童白血病是急性淋巴细胞性白血病（ALL），简称急淋。其余大部分病例是急性髓细胞性白血病（AML），也叫急非淋。慢性白血病在儿童中是罕见的。

儿童白血病-概述

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1.总述

概述：儿童白血病是一类造血系统恶性肿瘤性疾病，是我国儿童发病率最高的恶性肿瘤。小儿时期发生的白血病多为急性白血病，虽然病情发展迅速，但是如及时明确诊断、采用适当的治疗手段，往往都能取得满意疗效。
表现：儿童白血病可表现为不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。
治疗：儿童白血病是一大类疾病的总称，不同分型的白血病治疗方案也各有不同。患儿家长应积极配合医生确诊，以便采用适当的治疗手段。
预后：不同类型的白血病预后也各有不同，例如儿童急性早幼粒细胞白血病（也称M3型）、儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）五年生存率可以达到90%以上；而儿童急性髓系白血病五年生存率为60%-70%。

2. 疾病定义

儿童白血病是一类造血系统恶性肿瘤性疾病，是我国儿童发病率最高的恶性肿瘤，约占所有儿童恶性肿瘤的1/3。白血病的发生是由于骨髓中的造血细胞出现异常的分裂增殖，形成白血病细胞，从而导致白血病。

3. 流行病学

根据2013年的统计，我国5岁以下儿童白血病发病率为11.81/10万，5-10岁儿童发病率为4.61/10万，10-15岁的发病率为4.50/10万，15-20岁的发病率为4.75/10万。
儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是在儿童中最常见的白血病，约占儿童急性白血病的70%左右。中国儿童急性淋巴细胞白血病（15岁以下）发病率约为3-3.5/10万；如扩大至18岁以下，每年新发患儿1万人左右。儿童急性淋巴细胞白血病发病的高峰年龄一般在3-5岁，以后逐渐下降。
儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的发生率仅次于儿童急性淋巴细胞白血病，占儿童急性白血病的20%左右。其中急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）占儿童急性髓系白血病的10%左右。
此外，儿童慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）较为少见，占儿童白血病的3~5%。
幼年型粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia, JMML）主要发生于4岁以下的婴幼儿，中位确诊年龄为2岁，男孩发病率高于女孩。幼年型粒单核细胞白血病占儿童白血病的1~2%。

4. 基本类型

（1）疾病分类
白血病通常按起病缓急分成急性白血病和慢性白血病。急性白血病细胞分化较差，以停滞在早期阶段的原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程较长。
白血病还可以按增生的血细胞类型划分成淋巴细胞白血病和髓系白血病。淋巴细胞白血病会影响形成淋巴或淋巴组织的淋巴样细胞。淋巴组织构成免疫系统。髓系白血病会影响髓系细胞，包括红细胞，粒细胞、单核细胞和巨核细胞。
综合起来，儿童白血病主要包括以下几大类：
● 儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）
主要起源于骨髓内的前体B或前体T细胞（白细胞的主要种类）的异常增生和聚集。异常增殖抑制了正常造血功能，最终影响到红细胞，粒细胞和血小板的正常产生，导致贫血，中性粒细胞减少和血小板减少；肿瘤细胞也可也侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾，淋巴结或骨组织等，引起相应病变。
按照法、美、英分型系统（French–American–British classification systems，FAB），儿童急性淋巴细胞白血病可根据骨髓细胞形态学分为L1、L2 和L3 三型。但目前这种分型已不再作为危险度分组的依据。
根据淋巴细胞免疫分型，儿童急性淋巴细胞白血病可分为：
● 急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）
根据白血病细胞分化阶段不同，急性B淋巴细胞白血病主要分为早期前B、普通B、前B、成熟B 四种类型。
● 急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）
根据白血病细胞分化阶段不同，急性T淋巴细胞白血病主要分为早前T、皮质T及髓质T 四种类型。
临床上，医生通常会对急性淋巴细胞白血病进行MICM分型，即在细胞形态学（morphology, M）、免疫表型（immunology, I）、细胞遗传学（cytogenetics, C）、分子生物学（molecular biology）这四个方面对患儿的骨髓及血液样本进行检测，以便进行精确的诊断分型，帮助确定后续治疗方案。
● 儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）
急性髓系白血病也称为急性髓细胞白血病、急性粒细胞性白血病，或急性非淋巴细胞性白血病。这些患者的骨髓会生产大量不正常的红细胞、或白细胞、或巨核细胞。如果不治疗，往往迅速恶化。
根据细胞形态学，急性髓系白血病可以按照FAB分型标准分为M0、M1～M7型。
和急性淋巴细胞白血病类似，临床上医生也会对急性髓系白血病进行MICM分型，以便进行精确的诊断分型，帮助确定后续治疗方案。
需要特别指出的是，儿童急性髓系白血病包含了约10%的急性早幼粒细胞白血病。急性早幼粒细胞白血病通常伴有严重的凝血异常、表现为不同程度的出血，病程进展非常快，所以有专门的治疗考量。急性早幼粒细胞白血病依据FAB分型属于急性髓系白血病M3型，有特征性的第15号和第17号染色体易位（记作t(15;17)），可以检出这种染色体易位导致的PML-RARα融合基因阳性。
● 儿童慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）
慢性髓性白血病也称为慢性粒细胞性白血病（chronic granulocytic leukemia，CGL）。这种类型的白血病较少见于儿童。
● 幼年型粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia, JMML）
幼年型粒单核细胞白血病是儿童早期阶段一种少见的特殊类型髓系白血病，主要发生于婴幼儿。幼年型粒单核细胞白血病既不属于慢性白血病，也不属于急性白血病，世界卫生组织（WHO）将其分类为骨髓增生异常综合征／骨髓增殖性肿瘤。幼年型粒单核细胞白血病以粒单核细胞异常增生和分化及器官浸润为显著特征，预后不理想。
国际幼年型粒单核细胞白血病工作小组确定幼年型粒单核细胞白血病诊断标准如下：
●I. 须同时满足以下所有标准：
● BCR-ABL融合基因阴性
● 外周血单核细胞绝对计数≥1.0×109 /L
● 脾大
● 骨髓或外周血幼稚细胞比例<20%
● II. 须满足以下至少1项：
● 存在RAS或PTPN11基因体细胞突变
● 符合1型神经纤维瘤病诊断标准，或存在NF1基因突变
● 7号染色体单体（正常人有2条7号染色体）
● III. 须满足以下至少1项：
● 外周血白细胞≥10×109 /L
● 外周血出现髓系幼稚细胞
● 血红蛋白F升高
● 存在除7号染色体单体外的其他克隆性细胞遗传学遗传
● 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子高敏感性
（2）疾病分期
儿童急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病通常只进行危险度分组，不分期。
儿童慢性髓性白血病根据疾病的进展情况，可分期为慢性期、加速期和急变期。
● 慢性期诊断标准为：
● 低热、乏力、多汗、体重减轻。
● 外周血白细胞计数升高，主要为中性、晚幼粒细胞和杆状核粒细胞，原始粒细胞＋早幼粒细胞＜10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多，有少量有核红细胞。
● 骨髓增生明显至活跃，粒系为主，原始细胞＜10%。
● 费城染色体或BCR-ABL融合基因阳性。
● 粒细胞-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）培养集落或集簇较正常明显增加。
● 加速期，符合下列任何一项：
● 外周血或骨髓中原始细胞占10-19%。
● 外周血嗜碱粒细胞≥20%。
● 持续血小板减少（PLT< 100×109/L）或治疗无效的持续性血小板增多（PLT >1000×109/L）。
● 进行性脾脏增大或白细胞计数增高，治疗无效。
● 除费城染色体阳性（Ph+）外，又出现其他染色体异常。
● 粒细胞-巨噬细胞集落形成单位（CFU-CM）培养，集簇增加而集落减少。
● 骨髓活检显示胶原纤维增生。
● 急变期，符合下列任何一项：
● 外周血或骨髓中原始细胞≥20%。
● 出现髓外浸润。
● 骨髓活检可见原始细胞成片或聚集成簇。
（3）疾病危险度分组
在临床上，儿童急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病会进行危险度分组，以便进行分层治疗。分组通常通过检测患儿的血液、骨髓，和淋巴结或脑脊液 (CSF）样品中白血病细胞的遗传学和分子生物学特征，以及微小残留病变（MRD）来确定。国际上不同的中心分组标准略有差异，且随着检测技术的提高分组标准会不断更新完善。危险度分组对确定治疗方案有着重要的作用。
● 目前最基本的儿童急性淋巴细胞白血病的危险度分组
● 符合以下所有条件的患儿，分为低危组：
● 1岁或以上且不满10岁。
● 白细胞计数低于50×109/L。
● 诱导化疗第15-19天，或诱导化疗第33-45 天，骨髓细胞形态学检查结果为M1状态（原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞＜5％）。
● 诱导治疗第15-33天微小残留病变（MRD）＜1×10-2 ，且巩固治疗前MRD＜1×10-4。
● 满足以下条件至少一项的患儿，分为中危组：
● 年龄10 岁或以上。
● 初诊时最高白细胞计数高于50×109/L。
● 存在中枢神经系统或睾丸浸润。
● t(1;19) (E2A-PBX1)染色体重排。
● 第15-19天骨髓细胞形态学检查结果为M2（5%≤原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞＜20%），且第33-45天骨骨髓细胞形态学检查结果为M1。

● 费城染色体阳性（Ph+）。
●iAMP21染色体变异。
● 类型为急性T淋巴细胞白血病。
● 诱导治疗第15-19天，1×10-3≤MRD＜1×10-1；或诱导治疗后（第33-45天），1×10-4≤MRD＜1×10-2；或巩固治疗前，MRD＜1×10-4。
● 满足以下条件至少一项的患儿，分为高危组：
● 患儿年龄小于1岁。
● 第15-19天骨髓细胞形态学检查结果为M3状态（原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≥20%）
● 第33-45天骨髓细胞形态学检查结果显示未完全缓解，M2或M3状态（原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≥5％）。
● t(4; 11)(MLL-AF4)或其它MLL基因重排阳性。
● 低二倍体（染色体总述≤44）或DNA指数（DI）＜0.8。
● IKZF缺失阳性。
● 存在MEF2D重排。
● 存在TCF3-HLF/t(17; 19)(q22; p13) 基因重排。
● 诱导治疗后（第33-45天），纵隔瘤灶没有缩小到最初肿瘤初肿瘤体积的1/3。
● 诱导治疗第15-19天MRD≥1×10-1；或诱导治疗后（第33-45天）MRD≥1×10-2；或巩固治疗前MRD≥1×10-4。
● 儿童急性髓系白血病（不包括急性早幼粒细胞白血病）的危险度分组
● 低危组
儿童急性早幼粒细胞白血病（FAB分型为M3），及FAB分型为M2b、M4Eo或其他携带第16号染色体倒位的患儿。
● 中危组
不属于低危组，且不存在以下危险因素：
● 患儿诊断为急性髓系白血病时年龄不超过一岁。
● 诊断时白细胞计数大于或等于100 X 109/L。
● 7号染色体缺失。
● 骨髓增生异常综合征
● 标准方案一个疗程不缓解。
● 高危组
存在上述五种危险因素中的任意一种。
● 急性早幼粒细胞白血病的危险度分组
● 低危组：白细胞计数<10×109/L。
● 高危组：白细胞计数≥10×109/L，或存在FLT3-ITD突变，或低危组维持治疗前未达到分子生物学缓解。