维持治疗期白细胞应该控制在多少？欧文门冬更不容易引起胰腺炎吗？| 有爱科普

上期《专家来了》有幸邀请到上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液科副主任医师、博士生导师张辉教授带来“儿童白血病答疑”的专题直播。
今天分享问答精选及内容索引，一起来回顾吧~

Q：2020方案中危，从第二个大维持开始，巯嘌呤足量吃的情况下，白细胞一直高于3.5，从4点多到9点多不等。目前第三个大维持巯嘌呤加量20%吃了两周，白细胞还是4点多。想请问是否需要加用别嘌醇？怎么加？加用别嘌醇对长期生存率是否有不利影响？
A：治疗期间，很多家长都会有同样的纠结：用药量会不会不够？会不会过多？其实在临床工作中，我们看的是结局，也就是细胞的控制范围。
维持治疗期间，最理想的白细胞水平是2~3。对于这位孩子的情况，细胞都一直高于3.5且波动较大，首先要找原因。如果第一个大维持都控制得很理想，那就要跟主诊医生好好沟通，仔细看一下化疗表。建议在治疗过程中一定要做好化疗日记，不只是记录白细胞和血小板的数值，也要关注一下和前一阶段相比的变化。如果能够通过相关记录找到原因，从源头上解决问题是理想的。如果找不到原因，建议加点别嘌醇。别嘌醇能够提高白细胞内活性巯嘌呤的浓度，从而有效地下降白细胞。具体增加多少量得看孩子的年龄和体重。
别嘌醇的主要作用机制是减少尿酸的生成。目前从作用机制及临床数据来看，都没有发现对长期生存率有不利的影响。当然别嘌醇用于辅助治疗的数据，尤其是大样本量的数据还没有出来。所以我们现在不能很笃定地下结论。

Q：MEF2D-BCL9这个基因的预后不好，现有的医疗手段有比较好的治疗药物吗？

A：从国际上现有的数据来看，这个融合基因应该预后不好。总体的预后情况和费城染色体阳性白血病持平或还要稍差一点，即比中危差一点，也就是接近高危了。
MEF2D这个融合基因有很多的融合伴侣，包括BCL9、CSSF1R、SS18等，无论哪种伴侣基因，都对去酰化酶抑制剂是比较敏感的，包括伏立诺他、帕比司他。但是目前为止，临床能够用得到的是帕比司他。几年前，我在国外进修学习时参与的一项研究工作发现，MEF2D对去酰化酶抑制剂——帕比司他和伏立诺他——十分敏感，尤其是帕比司他，很低浓度就能够大量杀伤白血病细胞。
但是，帕比司他毒性比较大，尤其是肝脏毒性、骨髓毒性都比较大。所以目前没有系统的临床研究数据。也就是说，我们的确有效果比较好的药物，但是目前没有足够的临床研究来保证一定能获益。

Q：M3白血病复发后耐药怎么办？
A：M3的复发耐药有很多的原因，要去找到原因。
如果是典型的M3白血病，首先要做一个深度测序，看PML-RARA是不是有突变，尤其RARA结构域如果已经有突变，理论上它对三氧化砷或全反式维甲酸总体是不敏感的。
其次，要看有没有其它的突变，也就是在长期的用药下，是否发生了继发的耐药突变，譬如TP53突变。
最后，还要去看一下微环境有没有发生变化。
总的来说，现在医疗的方向都尽可能地精准医疗，所以无论是不是M3，一定要尽量找到复发耐药的原因，然后才能更好地设计治疗方案。

Q：7岁男孩，2023年7月确诊为T系L1白血病，因使用培门冬引发胰腺炎，禁食治疗已经好转。马上间期和再诱导也有培门冬，医生告知我们如果不使用，会影响治疗效果；如果使用可能会再次引发胰腺炎，我们在网上查资料说可以用欧文门冬，请问可以吗？请问需要移植吗？
A：门冬是所有家长都比较关注的药物，因其副作用较多，包括过敏反应、抗体产生、凝血障碍、血栓形成以及胰腺炎等。
根据药物说明书，如果患者出现胰腺炎，尤其是重症胰腺炎，不建议继续使用门冬酶。但如果是轻症胰腺炎，可以考虑再次使用培门冬。
关于欧文门冬的替代使用问题，无论是欧文门冬、大肠埃希菌来源的门冬酰胺酶还是培门冬，引发胰腺炎的概率都基本相近，没有明显差异。欧文门冬主要适用于对培门冬过敏的患者，这是因为不同来源的重组门冬酶具有不同的抗原性，但这与胰腺炎的发生风险并无直接关联。

Q：1岁5个月时确诊急淋B，MLL-AF9融合基因阳性，19天MRD转阴，46天融合基因也转阴了，没有用贝林妥，这个基因对复发影响大吗？
A：如果孩子是MLL基因重排阳性，我建议使用贝林妥。MLL重排在婴儿白血病中最为常见，且预后较差。根据新英格兰期刊发表的两篇研究文章显示，在婴儿白血病的常规化疗基础上联合使用贝林妥，可以显著改善急淋B白血病的疗效，无病生存率从57.3%提升至82%以上，将近有25%的增益。因此，对于您孩子的情况，建议使用贝林妥治疗。

Q：7岁半女孩，确诊中危，E2A-PBX1融合基因，SMC2级突变，19天MRD小于0.01，需不需要用贝林妥？这个基因预后怎么样呢？
A：我建议使用贝林妥。E2A-PBX1融合基因具有早期复发率高和髓外复发率高的特点，如果条件允许，建议在早期就开始使用贝林妥。但如果孩子已进入维持期，这时增加贝林妥治疗就没有必要了，具体用药建议需要根据当前所处的治疗周期来决定。

Q：TCF3-PBX1基因是否在复发或其他方面有更大的风险？如进入大脑、睾丸？有没什么加强的预防措施？
A：TCF3-PBX1基因存在较高的早期复发风险和髓外复发风险，包括中枢神经系统、睾丸及其他部位的白血病复发风险。对于髓外复发的预防，目前尚无特别有效的方法。现在的中危方案已将大剂量甲氨蝶呤从3克增加到5克，不需要做进一步调整了。关键是要预防骨髓复发，因为单纯的中枢神经系统复发或睾丸复发的治疗效果相对较好；为了降低骨髓复发的风险，可以考虑使用贝林妥进行治疗。
目前孩子处于大维持期（约12个月），6次微小残留病（MRD）和PCR检测结果均正常，现阶段可以继续观察。也建议做一个NGS，即灵敏度达10-6MRD检测，如果结果为阴性，可以继续按照现有方案进行治疗。

Q：2岁急淋B，只有一级基因CREBBP和NRAS和高二倍体，没有融合基因，需要做一个大片段缺失吗？19天MRD 22.67，第一个CAT后0.03，上了14天贝林妥缓解，间期五上了2针贝博萨，现在刚上完大阿糖，后续还需要加贝林妥吗？加在哪个疗程比较好？上几天？
A：关于大片段缺失的检测，如果已经做了转录组测序，可以请测序公司或医院的生信团队协助分析转录组测序数据中的大片段缺失情况，因为转录组测序数据中也包含部分大片段缺失的信息。
对于后续治疗方案，从基因型的角度来看不需要额外增加贝林妥，但考虑到19天的治疗反应不理想，还是需要增加的。不过，贝林妥和贝博萨都使用了，就不建议再过度使用免疫治疗药物。